Es el creador de la popular serie Strangers in Paradise. Siguiendo el ejemplo de otros creadores de cómics independientes, como de Dave Sim y Jeff Smith, Moore decidió publicar su serie a través de su propio sello, Abstract Studios. A menudo ha citado Peanuts de Charles Schulz como su principal influencia. Sus trabajos son la prueba fehaciente de que la autoedición es una opción viable si cuentas con el talento suficiente, y con los años se ha ganado el reconocimiento de la industria del cómic. En 1996, Moore recibió el Premio Eisner a la mejor historia serializada por los ocho primeros números de serie, que más tarde se recogerían en un tomo. El 19 de noviembre de 2007, el autor anunció en su blog que su nueva serie autoeditada se titularía Echo y que su primer número aparecería el 5 de marzo de 2008. Echo funcionó muy bien y concluyó en junio de 2011. En 2012 apareció Rachel Rising, un cómic de terror que fue nominado a la Mejor Nueva Serie en los Premios Harvey de ese año.
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